寻找魔球 : 现代制药传奇

2015-12-04作者:京虎子,编辑:bookask 书问

你肯定多少听说过,药越多越耐药

青霉素打开了抗生素的大门,链霉素让人类进入抗生素时代。在制药领域,链霉素的发现使得药物研发进入现代化,尤其在抗生素方面,不再是实验室内的科学家们埋头研究,而是工业化筛选。



链霉素能够控制结核菌的生长,但并不能彻底治愈结核病。“二战”期间,丹麦科学家尤尔根·列曼(Jurgen Lehmann)根据结核菌在阿司匹林存在的情况上增长迅速的特性合成和阿司匹林结构相似的PAS,能够抑制结核菌生长。发现磺胺的德国科学家多马克也找到一种能够抑制结核菌生长的合成药物异烟肼(Isoniazid)。1949年,列曼发现链霉素和PAS联合使用的效果好于分别使用,然后出现了链霉素、PAS和异烟肼3种药物联合治疗结核的方法,才达到治愈结核的效果。


瓦克斯曼研究土壤中细菌的抗生素,先后发现了十几种抗生素,最后进入临床的只有新霉素(Neomycin)和杀念珠菌素(Candicidin)。


此刻,瓦克斯曼这种手工作坊已经不能和药厂的大规模筛选相比,药厂筛选的微生物以10万计。由于链霉素的发现,土壤微生物学成了热门,药厂纷纷砸钱在这个领域,除了8家美国大药厂外,还有3家法国药厂、2家英国药厂、2 家意大利药厂、1 家瑞士药厂和4 家日本药厂。


药厂的主要目标是所谓的广谱抗生素,即一种抗生素可以治疗多种疾病。最先出成果的依旧是学院派。



耶鲁大学的微生物学家保罗·伯克霍尔德(Paul Burkholder) 沿着瓦克斯曼的思路研究土壤微生物,他请世界各地的朋友每人送他一盆当地的土壤样品,这样他分离出17000种放线菌,其中2000种能产生抗生素,再从中找到4种能够同时杀死革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的放线菌,最后选出来自委内瑞拉的一株,这就是氯霉素(chloramphenicol)。1947年,氯霉素成功地在秘鲁和玻利维亚边境消灭了一场斑疹伤寒流行。



立达药厂研究部门主管本杰明·达格尔(Benjamin Duggar原来是威斯康星大学的教授,已经72岁了。他同样筛选世界各地的土壤样品,筛选了7000多种后,从来自美国密苏里州哥伦比亚筛选出一株。1948年,由这株菌株研发出的抗生素上市,名称是金霉素(Aureomycin)。


之后,辉瑞公司发现了和金霉素相似的四环素(Tetracycline),立达也独立发现了四环素,之后另外3家公司也独自发现了,结果一共有5个四环素专利。协商的结果是固定价格,四环素成为最畅销的药物,其后果是一代人的牙齿被毁。



除了四环素类抗生素外,还有从青霉素衍生的头孢菌素类(Cephalosporins)、碳青霉烯类(Carbapenems)和单环菌素类(Monobactams)抗生素出现。之后出现的新型抗生素包括大环内酯类(Macrolides)、喹诺酮类(Quinolones)、氨基糖苷类(Aminoglycoside)、林可酰胺类(Lincosamides)、链阳菌素类(Streptogramins)、利福霉素类(Rifamycins)、乳菌肽脂肽类(Lipopeptides) 和恶唑烷酮类(Oxazolidinones) 等。


由于各药厂纷纷上马抗生素,使得抗生素价格快速下降。青霉素从1943年每100000单位20美元下降到1950年的4分半。链霉素的价格也一样,而且其产量大大供过于求。抗生素专利更是让专利局不堪重负,到1956年,一共批准了600多种抗生素专利,导致新专利法出现。到1956年,11家大药厂拥有500多种抗生素专利,以默沙东公司的111种为最,这些专利中有一半是关于青霉素的。


制药公司则把收益的50%投入研究中。因为抗生素是处方药,制药公司开始对医生进行推销活动,并在医学杂志上大作广告。1943年《美国医学会杂志》每期32页,1951年变成157页,1957年变成534页。



进入20世纪60年代,抗生素更热了。随着越来越多的抗生素的出现,一些顶尖科学家们认为,人类与微生物的战争已经获得最后胜利了。可惜他们高兴得太早了。正如弗莱明在1945年预测的那样,抗生素的相继问世伴随着的是耐药菌的出现和耐药能力越来越严重。每一种新的抗生素出现后没有多久,就会出现针对该种抗生素的耐药性细菌,这构成了近代制药业在很大程度上和耐药性细菌之间的竞赛。


细菌的耐药性和抗生素的剂量有关。在培养中会发现,某种细菌渐渐地需要越来越大剂量的抗生素才能抑制其生长,这就表明细菌的耐药性越来越严重。由此,可以测出最小抑制浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)来作为细菌耐药性的指标。


以肺炎菌为例。这种细菌对青霉素很敏感,青霉素问世后,解救了众多肺炎和脑膜炎病人,这种细菌的MIC≤0.01mg/mL。1964年,90%的严重肺炎患者被青霉素救活,相比之下,没有抗生素时,这类患者的存活率仅为15%。青霉素的治疗效果如此的好,以至于医生们怀疑还有没有必要继续研发新的抗生素来治疗肺炎。但是,到2008年,肺炎菌的MIC升高了100倍。经过长期处于青霉素存在的环境,这种细菌已经能够让它们的细胞壁越来越不受青霉素的毒害。以美国为例,有些地区的肺炎菌的40%已经具备了对青霉素类抗生素的耐药性,20多年前,这个比例为0。欧洲则发现25%的肺炎菌具备了多种耐药性,这意味着它们能够耐青霉素类和其他两类以上的抗生素。美国曾发生一起肺炎菌引发的儿童中耳炎的流行,但发现这株肺炎菌对FDA批准的用于治疗中耳炎的所有抗生素都有耐药性,结果患病儿童不得不采取手术治疗的办法。


除了肺炎菌,另外一种耐药性严重的细菌是金黄色葡萄球菌,它对甲寻氨西林耐药,被称为MRSA(Methicillin-resistant S. aureus,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。


耐药性细菌有一个特性,即,它们往往最先出现在医院,因为医院是使用抗生素最多的地方,也是致病性细菌最多的地方,各种细菌在大量抗生素存在的情况下可以相互交换基因,更容易发生耐药性变异,使得病人因为住院或者到医院看病而被耐药性细菌感染。


青霉素临床应用后一年便出现医源性耐药性金黄色葡萄球菌。由于美国是使用青霉素最广泛的国家,10年之内,这种耐药菌遍布全美医院。10年之后,这种耐药菌开始在正常人群中出现,然后经过20年,到1975年左右,这种耐药菌出现在全美各地,让青霉素靠边站。


幸好药厂在耐药菌出现之后开始研究新型的抗金黄色葡萄球菌抗生素,并于20世纪50年代末期研制成功包括甲氨西林在内的青霉素衍生物,于1961年进入临床,成功地控制了耐青霉素金黄葡萄球菌感染30年。从70年代中开始,耐甲氨西林的金黄色葡萄球菌出现在医院内,目前已波及全美80%的医院。但在正常人群中,这种MRSA并没有出现。1999年,MRSA在正常人群中突然出现,而且散布很快,已经出现在全美80%的社区。



金黄色葡萄球菌感染通常只有皮肤症状, 但5%——10%的感染者会因为细菌入血而症状严重到威胁生命。美国一年有将近10万名严重MRSA病人,其中19000人死亡,超过艾滋病死亡人数。正常人群的MRSA感染通常发生在职业体育运动员和中学的运动队中,非常健康的年轻人会因为MRSA感染而在短短几天内死亡。


近年来,几种对MRSA有效的新抗生素问世,似乎人类在金黄色葡萄球菌耐药性上有可能再一次占上风。但是,MRSA只是细菌耐药性的问题之一,另外一个严重问题是结核病。


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内容来源:书问

作者京虎子 著
出版清华大学出版社
定价45元
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