“脂肪克星”是如何被发现的?——给你讲讲“瘦素”的发现历史

2017-02-24作者:王立铭编辑:茹鑫

白色的脂肪组织为我们的身体储存了大量的能量。而过剩的脂肪存储不光影响我们的体型,还会导致各种让人烦恼的疾病。在这一层人们对脂肪的刻板认知之下,我们身体里的脂肪还有别的什么用处么?


为了好好回答这个问题,就让时光倒转半个世纪,聊聊当年的两只胖老鼠。


那是20世纪60年代的故事了。


在今天人们的怀想里,那是一个带有点恐惧和迷茫,但仍然充满激情和奇迹的年代。在铁幕和核战争的阴影里,人类的每一步都走得如履薄冰小心翼翼。在世界各地,年轻的人们或是穿着绿军装高举红宝书,或是弹着吉他喊着“Make love no war”(要做爱,不要战争)的口号,把他们的青春和热情挥洒在人潮涌动的街口。那个年代的风云人物,不管是马丁·路德·金还是切·格瓦拉,不管是猫王还是披头士,到今天都还是无数人的精神偶像。


但是如果再过一百年、一千年,乃至到了人类文明的终点回望,20世纪60年代将会真正永垂不朽的,大概还是人类科学技术的新边疆。


得益于两个超级大国的太空竞赛,人类开始蹒跚走出地球母亲的温暖怀抱。1961年,苏联宇航员尤里·加加林搭乘东方一号飞船飞出地球大气层,成为进入太空的第一个地球人。1969年,人类更是第一次登陆月球。美国宇航员尼尔·阿姆斯特朗(Neil Armstrong)在月球表面的发言——“这是个人的一小步,却是人类的一大步”(That's one small step for a man, one giant leap for mankind)——尽管从老式的落地收音机里听来断断续续,却还是让万千听众热泪盈眶。


而始于60年代的另外一个科学突破,尽管没有像征服太空或者登陆月球那样成为所有目光的焦点,却悄悄开启了人类认识自身的新篇章。


让我们的目光回转到1969年夏天,美国缅因州的巴尔港。只有几千常住居民的巴尔港是闻名世界的度假胜地。每到夏季,游轮载着欧洲各地的游客候鸟一样前来,点缀着白浪点点的大西洋。沙滩上满是骑着公路自行车,准备去钓龙虾或是看海豹的旅行者。


而在杰克逊实验室的研究大楼中,一间阴暗闷热的实验室里,一个穿着白大褂的中年人正忙着摆弄手里两只胖乎乎的小黑老鼠。


他叫道格拉斯·科曼(Douglas Coleman),加拿大电气修理工的儿子。


1958年,科曼从美国威斯康星大学拿到生物化学专业的博士学位,很快在杰克逊实验室找到了一份临时性的研究工作。本计划在巴尔港待上两三年就返回加拿大谋职的科曼爱上了这块地方。他把一生的科学事业都留在了这里,还在这里待到退休和去世。


杰克逊实验室以庞大的小鼠遗传资源闻名于世。从1929年建立时开始,杰克逊实验室就致力于发展标准化的小鼠品系和突变体,并依靠向全世界科学家销售他们自己培育的各种奇奇怪怪的小鼠获得收入。在科曼入职工作前后,杰克逊实验室的科学家们(科曼本人也参与其中)偶然间发现了两种体型异常肥硕的黑色小老鼠,并给它们起名字叫ob(是肥胖的英文单词obesity的缩写,下文简称“肥鼠”)和db(是糖尿病英文单词diabetes的缩写,下文简称“糖鼠”)。两种小鼠的体重可以长到普通老鼠的3倍大,长着尺寸惊人的赘肉,并且像人类肥胖症患者一样会出现各种各样的健康问题。杰克逊实验室的科学家们已经通过反复的杂交实验,确认了肥鼠和糖鼠的肥胖症状是由两个不同的基因突变导致的。两种肥胖小鼠背后的罪魁祸首分别定位在小鼠的第6号和第4号染色体上。之后,就像杰克逊实验室曾经培育出的大量小鼠品系那样,肥鼠和糖鼠就被细心地培育并面向全世界同行出售。但老实说,似乎没有多少科学同行对它们产生过兴趣,更没有多少人觉得这两种胖老鼠能帮助人们理解人类的脂肪,理解人类肥胖症。


至于冷遇的原因,则有那么一点点历史性的意外。在当时,人们对于肥胖症的主流理解是,这是一种和大脑功能有关的疾病:病人是因为大脑生了病,失去了对食欲的控制,才会不停地吃吃吃,然后发胖。换句话说,当时的科学家们普遍认为,胖子都长了一颗“吃货”的大脑。不少严谨的科学实验证明,大脑里某些特定区域专门负责控制吃东西的多少,特别是我们以后将会讲到的下丘脑。也确实有实验证明,切除下丘脑的动物会暴饮暴食导致肥胖。与此同时,就和今天许多人的误解一样,那时候的科学家们简单地认为脂肪无非是身体用来储存和堆积过剩的能量的地方。换句话说,脂肪和肥胖症看起来似乎有关联,其实在生物学上却是八竿子打不着的两码事:一个仅仅是单调无聊的能量储备,一个关系到控制身心的大脑单元。研究小老鼠们脂肪为什么变多?听起来就没什么意思啊。


但我们的科曼先生显然并没有这么想,否则他就不用满头大汗地折腾这两只胖老鼠了。我们视野里的他,正在做一个叫作“连体老鼠”的实验。简单来说,就是通过外科手术,把两只小老鼠从肩膀到盆腔之间的皮肤连在一起,将两者的血液循环联通,人为制造出类似于人类连体婴儿的现象来。做完手术的老鼠看起来像图中一样。



连体老鼠实验


这种看起来有点血腥残忍的实验,科学史上可谓功勋彪炳。其实,连体小鼠实验可以用来研究小鼠血液循环系统中的各种物质到底有什么样的功能;一旦进入另一只小鼠的体内,又是否能够影响它的生存和健康。连体小鼠的科学贡献除了我们故事里讲到的科曼先生的发现,特别值得一提的还有关于衰老的研究。在20世纪50年代,人们就发现一只年老的老鼠如果和一只年轻老鼠连体,就可以“返老还童”,寿命显著增加,而且不管是毛发的光泽还是身体的健康都明显变好。这提示年轻老鼠的血液里也许有一种(当然也可能是几种)能够延缓甚至是逆转衰老的神奇物质。目前,寻找确认这种神奇物质的工作仍在进行之中。可以想象的是,这种物质如果真的被发现,将具有巨大的潜在临床价值。


顺便插句话,可能大家看到连体小鼠实验的第一反应会是,联通两只小鼠的血管,会不会带来异体排斥?的确,动物体内的免疫系统能够识别外来的物质和细胞,并发动攻击杀灭它们,这也是人体器官移植手术必须警惕的一大麻烦。所幸科曼不需要担心这个问题:发达的小鼠遗传学手段可以保证两只需要连体的小鼠具有近乎完全相同的遗传背景,就像人类同卵双胞胎一样,不需要担心异体排斥的问题。


连体老鼠的手术不容易做。它需要外科医生般稳定的双手。而且即便手术成功,也需要几周的时间耐心照顾和喂养,在老鼠的伤口愈合后才能进行真正的实验观察。科曼也是花了相当一段时间,才从杰克逊实验室的同事那里学来了这门手艺。要知道,对一个习惯了摆弄瓶瓶罐罐的生物化学家来说,这门手艺可真的不容易学会。


科曼要做的是,把一只肥胖的糖鼠和一只体型正常的普通小老鼠,做成连体,像图中这样。


尽管科曼先生肯定不会是个激进的动物福利主义者,但显然他也没有无聊折腾小动物的闲情逸致。他的连体动物实验是为了回答一个萦绕在他脑海里的问题:肥鼠和糖鼠之所以肥胖,是不是因为它们的血液里缺了某种抑制肥胖的物质?这种未知物质也许可以抑制食欲,所以缺了它之后,糖鼠和肥鼠就会拼命进食;这种物质当然也许加速了能量消耗,所以缺了它之后,糖鼠和肥鼠就会整日懒洋洋躺着养膘。不过无论如何,如果这个物质真的存在,那么把一只正常小鼠的血液连进来(当然随之而来的还有正常小鼠血液里那种未知的减肥物质),是不是就可以为肥鼠或者糖鼠减肥了?



手术看起来成功了,科曼站起身来长舒了一口气,摘下手套擦擦额头的汗水。接下来就看小老鼠们术后恢复的情况了。


但接下来的几个月,两只老鼠的表现开始没完没了地折磨科曼先生。手术做得越来越干净漂亮。术后恢复期的糖鼠看起来也别无异状,还是没完没了地找吃的。可是相连的那只正常老鼠却似乎从来都不可能从手术中恢复。它一直病怏怏的,食欲也非常差。尽管科曼悉心照料,连体的正常老鼠还是接二连三地在术后一两个月的时间饿死,死的时候骨瘦如柴,惨不忍睹。


换句话说,实验的结果和科曼最初的设想完全相反。糖鼠没有减肥,反而是正常小鼠死掉了。这到底是为什么?


直到这年冬天的某一刻,奇思妙想开始光顾他了。他开始有足够的信心认定自己的手术本身绝对不会出什么问题,那么他看到的现象,不管再离奇,也必须有一个合理的生物学解释。


自己原先的设想是,糖鼠因为缺了一种未知的减肥物质而发胖,一旦它从正常小鼠那里获得这种物质,就应该能够减肥才对。而他看到的现象和自己的设想完全相反,糖鼠没有减肥,反倒是正常老鼠给饿死了!那么会不会自己的设想从根儿上就错了?反倒是糖鼠体内多了一种食欲抑制因子?这样想,倒是可以解释为什么连体的正常老鼠饿死了:因为通过手术,它一下子从连体的糖鼠获得了太多的食欲抑制因子!


但好像还是不对……如果真的如此的话,糖鼠因为带有大量的食欲抑制因子,不光不该胖,还该骨瘦如柴才对啊。除非……除非糖鼠失去了感知和响应这种食欲抑制因子的能力!如果这样的话,再多的食欲抑制因子,也改变不了糖鼠的好胃口。而且事实上,基于在生物学中很常见的补偿机制,糖鼠缺乏了这种感知能力,反而会让身体源源不断地制造出更多的这种食欲抑制因子。这种机制在我们的故事里还会反复地出现,说起来,有点像听力不好的人会习惯性地大嗓门说话,也像丢三落四的学生上考场经常会半强迫地多带几支笔。


好了,思维体操结束。科曼提出了一个新的、看起来很不错的假设:动物的血液里存在一种能够有效抑制食欲的因子。糖鼠缺乏感知这种物质的能力,从而导致暴饮暴食和严重肥胖。而这种物质一旦大量进入正常老鼠体内,就会严重影响食欲,甚至让老鼠活活饿死。同时,科曼还猜测,也许我们提到过的下丘脑正是负责感知和响应这种物质的。这也许就可以解释,为什么切除下丘脑会带来暴饮暴食的症状。


但糖鼠为什么胖,又是怎么胖的,和我们人类有什么关系吗?


这时候我们就需要稍微掉转一下思维方向了。


科曼的假说反过来理解,意味着正常老鼠体内应该存在一种物质,能够抑制食欲,从而将老鼠的能量摄入和脂肪储存控制在一个合理的范围内。鉴于小老鼠和人类在诸多方面的相似性,这个假说“稍微”推广一下,就指向了一个每个人可能都会关心的问题:我们人体内是否存在这种抑制食欲、维持体型的物质?它是什么?把它做成药片,能够帮助我们更好地维持身体的形态和健康吗?


带着可能发现新世界的激动心情,科曼又开始继续他的连体老鼠实验。


折磨完了糖鼠之后,他立刻开始用肥胖程度不遑多让的肥鼠来做连体实验。科曼开始的想法是,既然这两种胖老鼠看起来如此相像,肥鼠和正常老鼠的连体实验可能也会得到类似于糖鼠—正常老鼠连体的结果吧?换句话说,肥鼠大概也应该一切如常,正常老鼠则会饥饿而死?


实验结果让科曼的眼镜碎了一地(没错,科曼确实戴眼镜)。


剧情又一次反转了,肥鼠和正常老鼠连体之后的反应和之前完全相反!这次是正常老鼠一切如常,反而是肥鼠慢慢地开始减肥瘦身了。它的食欲逐渐下降,甚至降低到正常老鼠的水平;像高血糖、高脂肪等恼人的问题也似乎在慢慢消失。


反了,完全反了——


糖鼠和肥鼠都很胖,而且胖的程度相差无几;


在第一个实验里,糖鼠—正常老鼠连体,正常老鼠食欲下降乃至饿死,糖鼠肥胖依旧;


在第二个实验里,肥鼠—正常老鼠连体,正常老鼠却一切正常,反而是肥鼠开始发奋减肥,向正常体态靠拢。


这到底是什么意思啊?科曼一次又一次地追问自己。


还在找眼镜或者抓脑袋的科曼也许没有意识到,命运之神在对他微笑了。如果说糖鼠—正常老鼠的连体实验,以及科曼的第一个假说是顺理成章的科学发现,那么肥鼠—正常老鼠连体给出的相反结果,则是上天赐给科曼先生的一个揭示脂肪奥秘的绝佳机会。


老实说,透过科曼先生的文笔和公开演讲来看,他可能谈不上是一个天才——至少不是一般人认为的那种科学怪才或者电脑奇才的形象。在20世纪60—70年代的天才发现之后,科曼似乎再也没有做出过什么别的惊天动地的科学发现,只是在杰克逊实验室老老实实继续着自己的科学职业。然而我必须得说,那种大众心目中惊才绝艳的天才形象往往并不真实,很可能不过是来自媒体和公众自身对天才的无端想象。所谓天才,在我看来,无非是那些在科学史上的某个瞬间,产生过天外飞仙般的奇思妙想的普通人而已。


奥地利著名作家斯蒂芬·茨威格(Stefan Zweig)写过一本书,名为《人类的群星闪耀时》。在茨威格的眼里,人类历史大多数时候平淡无奇,充满着数不胜数无关紧要的琐事。但是这当中会穿插着人类英雄的闪光瞬间,“像避雷针的尖端集中了整个大气层的电流……决定了一个人的生死,一个民族的存亡,甚至整个人类的命运”。这些瞬间会像星辰一般散射光辉,普照着人类历史的漫漫长夜,指引着人类前进的方向。


当然,在茨威格的书中,他更多的是在歌颂野心勃勃的探险家、挥斥方遒的革命者。但是在我看来,科学家才是真正的人类群星。阿基米德跳出浴缸高呼“我得到了”,赫兹在阴暗的房间里看到两个铜球之间微弱的电火花,达尔文在加拉帕格斯群岛记录下千奇百怪的鸟嘴,几千年来在对人类未知知识边界的探索中,科学家们始终星光闪烁。科曼兴致勃勃地摆弄和观察两只连体小老鼠的时刻,毫无疑问是茨威格所说的“人类的群星”闪耀的时刻。


两个本该高度一致,但实际结果却截然相反的连体老鼠实验,让科曼这个普通人,在这一时刻有了天才的灵光一闪。


在科曼的第一个假设里,糖鼠可能失去了感知某种食欲抑制因子的能力从而发胖。这个假设可以解释为什么连体之后即便是能从正常老鼠那里获得这种因子,糖鼠仍然胡吃海喝。但是这个假设显然不能解释肥鼠的连体实验结果,因为肥鼠这一次成功减肥了!所以无论如何,科曼需要一个新的假设。


与正常小鼠连体的肥鼠能够减肥,首先就说明,和糖鼠不同,肥鼠感知这种食欲抑制因子的能力是没问题的。那么它为啥还那么胖?是不是说明肥鼠的发胖是一件完全不同的事情?虽然看起来都很胖,但是糖鼠和肥鼠是因为完全不同的原因发胖的,压根就不该把它们放在一起研究?


等一等。


好像有一个特别凑巧的可能性啊,科曼想。如果和糖鼠的情况针锋相对,肥鼠恰恰是缺少了合成这种食欲抑制因子的能力呢?


第二个假设好像可以自圆其说:因为缺少了这种食欲抑制因子,肥鼠才会发胖。而一旦连体之后,来自正常老鼠的这种因子就可以有效地帮助肥鼠减肥。


听起来好像不错。可是我的运气有那么好吗?怀疑是科曼的第一反应。要知道,杰克逊实验室的科学家们在过去十多年的时间里偶然发现的两只胖老鼠,居然恰好像锁和钥匙一样共同配合?一个缺乏食欲抑制因子,一个缺乏感知这种因子的能力,从而殊途同归地产生了肥胖的结果?


在抓狂和向命运祈祷之前,让科曼先生继续带我们思考、提问、动手验证吧。这个好运气的设想如果正确的话,那么如果把肥鼠和糖鼠直接连体,我们看到的应该是:


肥鼠会瘦下去,而且会瘦得非常厉害。因为它会从糖鼠那里得到源源不断的、它自身缺乏的那种抑制食欲的物质。而糖鼠,则会毫无反应地继续胖下去,因为它缺乏的是感知和响应这种食欲抑制因子的能力。这种感受能力来自于它的大脑,不能从肥鼠的血液里获得。


在接下来的实验中,科曼完美验证了这个假说。糖鼠和肥鼠连体的结果果然是糖鼠继续发胖而肥鼠迅速减肥。两只看起来长相相似的胖老鼠,连体实验的结果却是如此的泾渭分明!


好运气真的就这么降临到科曼先生的头上了。他可以骄傲地宣称,小鼠身体里一定有两个基因,其中一个能够制造出一种强有力的食欲抑制因子,这种因子进入血液流进大脑,有效地降低了小鼠的胃口。而另一个基因则负责感知和响应这种食欲抑制因子。只要找到这两个基因,我们就能理解食欲和体型的秘密。


在完成了这一系列美妙的实验之后,科曼用了十几年时间,徒劳地利用各种生物化学的方法试图发现这种假想中的食欲抑制因子是什么,但是从未获得成功。


1993年,62岁的科曼先生从杰克逊实验室退休,直到这时我们都还不知道科曼先生所猜测的食欲抑制因子是否真的存在,以及它到底是什么。尽管科学界里渐渐已经有更多的声音接受和支持科曼先生的假说,但是直到这个时候,科曼的发现还没有得到过任何值得一提的科学奖励。


但我们也不需要为科曼难过或不平。和大家的想象不同,科曼并不是个像布鲁诺、黎曼或康托那样的寂寞的天才或者愤懑的斗士。相反,科曼先生是个无比热爱生活和家庭的完美好男人。在几十年的工作里,他每天早上7点上班,下午5点半准时开始和家人的晚餐。他和挚爱一生的夫人贝弗利(Beverly Coleman)一起养育了3个儿子,并且每年都会带着全家饱览世界各地美好的风光。62岁的他之所以准时退休关闭实验室,也并不是被科学界逼得无处容身,而是主动选择了更多陪伴爱人、饱览美景的机会。


不过我们不得不说,命运还是很厚待科曼先生。


1994年,科曼退休仅仅一年之后,美国洛克菲勒大学的杰弗瑞·弗里德曼(Jeffery Friedman)和他的同事们利用现代遗传学手段,在艰苦漫长的八年探索后找到了科曼先生预言的那种能够抑制食欲和控制体型的蛋白质因子,并命名为“瘦素”(leptin一词源于希腊语“瘦”)。正如科曼所预测的那样,肥鼠的瘦素基因存在遗传突变,失去了生产瘦素、从而控制自身食欲和体重的能力。瘦素蛋白也正如科曼先生的连体实验所暗示的,可以在血液中流动并深入大脑,从而影响小鼠的胃口。


科曼关于糖鼠的假说也得到了完美的证实和解释。千禧年制药公司(Millennium Pharmaceuticals)的科学家利用表达性克隆的技术找到了瘦素的受体分子,也就是感知瘦素的蛋白质分子。弗里德曼实验室随后证明,在糖鼠体内,瘦素受体基因存在遗传突变而丧失功能,因而失去了感知和响应瘦素的能力。甚至,就像科曼曾经猜测过的那样,瘦素受体蛋白确实高度集中在动物的下丘脑区域!


科曼先生于2014年4月因恶性皮肤癌去世,享年82岁。在瘦素分子被发现后,科曼誉享全球,成为活着的传奇。有人遗憾科曼如果能再长寿几年,将几乎肯定会拿到诺贝尔奖。


不过我想,科曼先生一定不在乎这点小小的遗憾。因为,当他把两只胖老鼠用手术连在一起,并预测一种食欲抑制因子存在的时候,他已经得到了人世间最高的奖赏。就像一个在沙滩拾贝、无意间看到无垠大海的小男孩,那一瞬间的惊喜和快乐,非尘世任何奖赏可及。



内容来源:书问

作者王立铭
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